Sindrome di Noonan: identificazione di nuove mutazioni genetiche e correlazione genotipo-fenotipo
Abstract
La sindrome di Noonan (SN [OMIM63950]) è una sindrome a trasmissione autosomica dominante correlata a mutazioni germline a carico di geni appartenenti al Ras-MAPK pathway: PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1. Le caratteristiche fenotipiche più importanti sono: facies tipica, anomalie cardiovascolari e bassa statura.
Su una coorte totale di 27 soggetti con SN diagnosticata sulla base dei criteri clinici di Van der Burgt, sono stati presi in esame i 16 soggetti risultati precedentemente negativi per mutazioni a carico di PTPN11 e KRAS. In questo gruppo, in 4 pazienti su 16 (25%) sono state individuate 4 diverse mutazioni a carico del gene SOS1 di cui una (R497Q) non precedentemente descritta in letteratura, localizzata sulL’esone 10, e tre già note (Q477R, M269T e Y702H). Le mutazioni M269T e Q477R sono de novo, mentre le mutazioni R497Q e Y207H sono familiari. Un probando è risultato, inoltre, portatore di una doppia eterozigosi relativamente alla mutazione familiare SOS1 R497Q e alla mutazione de novo P261S in RAF1. Si tratta del primo caso descritto in letteratura di doppia mutazione in paziente affetto da SN: si ritiene che la mutazione familiare del gene SOS1 agisca da modificatore del fenotipo del probando, determinato, invece, dalla mutazione di RAF1.
Tutti i pazienti SOS1-positivi presentano una statura normale, tranne la madre di un caso familiare che in anamnesi presenta bassa statura e deficit transitorio di GH secondari a ritardo puberale. A differenza dei pazienti SOS1-positivi, quelli PTPN11-positivi presentano, nel 70% dei casi, bassa statura con o senza deficit di GH. Nello specifico, nessuno dei soggetti SOS1-positivi presenta una statura inferiore al 3° centile e la media delL’altezza espressa in SDS è risultata significativamente superiore a quella dei soggetti PTPN11-positivi e di quelli negativi per mutazione (P=0.0005 e P=0.0051, rispettivamente). La statura dei pazienti SOS1-positivi, inoltre, è in accordo con il loro target genetico (TH) mentre nei casi PTPN11-positivi e in quelli negativi per mutazione è significativamente inferiore al TH (P=0.0012 e P=0.0021 rispettivamente). I pazienti SOS1-positivi sembrerebbero, inoltre, presentare una minor frequenza di ritardo mentale (12% vs 63%), di diatesi emorragica (50% vs 80%) e di stenosi della valvola polmonare (37% vs 77%) rispetto ai pazienti PTPN11-positivi.
Questi dati sottolineano come nella SN il fenotipo possa essere diverso a seconda del gene mutato.
Il riscontro di una doppia eterozigosi per mutazione in SOS1 e in RAF1, nel genotipo di un paziente, di cui la prima familiare e la seconda sporadica, suggerisce la necessità, anche in presenza di un gene mutato, di esten-dere la ricerca genetica agli altri geni coinvolti nella patogenesi della SN.
Su una coorte totale di 27 soggetti con SN diagnosticata sulla base dei criteri clinici di Van der Burgt, sono stati presi in esame i 16 soggetti risultati precedentemente negativi per mutazioni a carico di PTPN11 e KRAS. In questo gruppo, in 4 pazienti su 16 (25%) sono state individuate 4 diverse mutazioni a carico del gene SOS1 di cui una (R497Q) non precedentemente descritta in letteratura, localizzata sulL’esone 10, e tre già note (Q477R, M269T e Y702H). Le mutazioni M269T e Q477R sono de novo, mentre le mutazioni R497Q e Y207H sono familiari. Un probando è risultato, inoltre, portatore di una doppia eterozigosi relativamente alla mutazione familiare SOS1 R497Q e alla mutazione de novo P261S in RAF1. Si tratta del primo caso descritto in letteratura di doppia mutazione in paziente affetto da SN: si ritiene che la mutazione familiare del gene SOS1 agisca da modificatore del fenotipo del probando, determinato, invece, dalla mutazione di RAF1.
Tutti i pazienti SOS1-positivi presentano una statura normale, tranne la madre di un caso familiare che in anamnesi presenta bassa statura e deficit transitorio di GH secondari a ritardo puberale. A differenza dei pazienti SOS1-positivi, quelli PTPN11-positivi presentano, nel 70% dei casi, bassa statura con o senza deficit di GH. Nello specifico, nessuno dei soggetti SOS1-positivi presenta una statura inferiore al 3° centile e la media delL’altezza espressa in SDS è risultata significativamente superiore a quella dei soggetti PTPN11-positivi e di quelli negativi per mutazione (P=0.0005 e P=0.0051, rispettivamente). La statura dei pazienti SOS1-positivi, inoltre, è in accordo con il loro target genetico (TH) mentre nei casi PTPN11-positivi e in quelli negativi per mutazione è significativamente inferiore al TH (P=0.0012 e P=0.0021 rispettivamente). I pazienti SOS1-positivi sembrerebbero, inoltre, presentare una minor frequenza di ritardo mentale (12% vs 63%), di diatesi emorragica (50% vs 80%) e di stenosi della valvola polmonare (37% vs 77%) rispetto ai pazienti PTPN11-positivi.
Questi dati sottolineano come nella SN il fenotipo possa essere diverso a seconda del gene mutato.
Il riscontro di una doppia eterozigosi per mutazione in SOS1 e in RAF1, nel genotipo di un paziente, di cui la prima familiare e la seconda sporadica, suggerisce la necessità, anche in presenza di un gene mutato, di esten-dere la ricerca genetica agli altri geni coinvolti nella patogenesi della SN.
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PDFDOI: http://dx.doi.org/10.6092/2039-1404.123.712
ISSN cartaceo: 0390-8283 - ISSN elettronico: 2039-1404 - Periodicità trimestrale - Pubblicato dal 1886 - Registrazione presso la Cancelleria del Tribunale di Pavia
Pavia University Press – Università degli Studi di Pavia - Facoltà di Medicina e Chirurgia - Policlinico "San Matteo"
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