Sindrome di Noonan: identificazione di nuove mutazioni genetiche e correlazione genotipo-fenotipo

Laura Losa, Arianna Zaroli, Francesca Marabotto, Mariangela Cisternino

Abstract


La sindrome di Noonan (SN [OMIM63950]) è una sindrome a trasmissione autosomica dominante correlata a mutazioni germline a carico di geni appartenenti al Ras-MAPK pathway: PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1. Le caratteristiche fenotipiche più importanti sono: facies tipica, anomalie cardiovascolari e bassa statura.
Su una coorte totale di 27 soggetti con SN diagnosticata sulla base dei criteri clinici di Van der Burgt, sono stati presi in esame i 16 soggetti risultati precedentemente negativi per mutazioni a carico di PTPN11 e KRAS. In questo gruppo, in 4 pazienti su 16 (25%) sono state individuate 4 diverse mutazioni a carico del gene SOS1 di cui una (R497Q) non precedentemente descritta in letteratura, localizzata sulL’esone 10, e tre già note (Q477R, M269T e Y702H). Le mutazioni M269T e Q477R sono de novo, mentre le mutazioni R497Q e Y207H sono familiari. Un probando è risultato, inoltre, portatore di una doppia eterozigosi relativamente alla mutazione familiare SOS1 R497Q e alla mutazione de novo P261S in RAF1. Si tratta del primo caso descritto in letteratura di doppia mutazione in paziente affetto da SN: si ritiene che la mutazione familiare del gene SOS1 agisca da modificatore del fenotipo del probando, determinato, invece, dalla mutazione di RAF1.
Tutti i pazienti SOS1-positivi presentano una statura normale, tranne la madre di un caso familiare che in anamnesi presenta bassa statura e deficit transitorio di GH secondari a ritardo puberale. A differenza dei pazienti SOS1-positivi, quelli PTPN11-positivi presentano, nel 70% dei casi, bassa statura con o senza deficit di GH. Nello specifico, nessuno dei soggetti SOS1-positivi presenta una statura inferiore al 3° centile e la media delL’altezza espressa in SDS è risultata significativamente superiore a quella dei soggetti PTPN11-positivi e di quelli negativi per mutazione (P=0.0005 e P=0.0051, rispettivamente). La statura dei pazienti SOS1-positivi, inoltre, è in accordo con il loro target genetico (TH) mentre nei casi PTPN11-positivi e in quelli negativi per mutazione è significativamente inferiore al TH (P=0.0012 e P=0.0021 rispettivamente). I pazienti SOS1-positivi sembrerebbero, inoltre, presentare una minor frequenza di ritardo mentale (12% vs 63%), di diatesi emorragica (50% vs 80%) e di stenosi della valvola polmonare (37% vs 77%) rispetto ai pazienti PTPN11-positivi.
Questi dati sottolineano come nella SN il fenotipo possa essere diverso a seconda del gene mutato.
Il riscontro di una doppia eterozigosi per mutazione in SOS1 e in RAF1, nel genotipo di un paziente, di cui la prima familiare e la seconda sporadica, suggerisce la necessità, anche in presenza di un gene mutato, di esten-dere la ricerca genetica agli altri geni coinvolti nella patogenesi della SN.
 

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DOI: http://dx.doi.org/10.6092/2039-1404.123.712



ISSN cartaceo: 0390-8283 - ISSN elettronico: 2039-1404 - Periodicità trimestrale - Pubblicato dal 1886 - Registrazione presso la Cancelleria del Tribunale di Pavia
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Università degli Studi di Pavia - Facoltà di Medicina e Chirurgia - Policlinico "San Matteo"

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